原文标题: Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis: pathogenesis and clinical progress
链接：https://www.nature.com/articles/s41584-023-01054-9
作者为中日友好医院的 Xin Lu (卢昕), Qinglin Peng & Guochun Wang (王国春)，发表在 自然评论 - 风湿病学 (Nature Reviews Rheumatology) 2023/12/06 期上。
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摘要
抗黑色素瘤分化相关蛋白 5 (MDA5) 抗体阳性皮肌炎 (MDA5‐DM) 是 皮肌炎的一种亚型。尽管病因和病理学尚不清楚，但越来越多的证据表明病毒感染是 MDA5‐DM 的潜在诱因。包括 T 细胞、B 细胞、中性粒细胞和巨噬细胞在内的多种因素与 MDA5-DM 的病理生理学有关。独特的皮疹、快速进展的间质性肺病、外周淋巴细胞减少和血清铁蛋白水平升高是 MDA5-DM 最显著的临床和实验室特征。并发感染是 MDA5-DM 常见的并发症。正确评估 MDA5-DM 患者需要了解疾病的异质性和临床病程的可变性。一些生物标志物，包括血清中的抗 MDA5 抗体水平和与巨噬细胞活化相关的生物标志物，已被确定为监测疾病活动和预后的有用工具。MDA5-DM 对常规糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应不佳，总体预后较差。因此，迫切需要探索 MDA5-DM 的关键致病机制，并为患者开发新的治疗方案。本综述讨论了 MDA5-DM 的最新临床进展和致病发现。
要点
- 抗黑素瘤分化相关蛋白 5 (MDA5) 抗体阳性皮肌炎 (MDA5-DM) 是皮肌炎的一种亚型，预后不良，通常表现为皮肤症状和快 速进展性间质性肺病。
- 虽然 MDA5-DM 的病因尚不清楚，但新出现的流行病学证据表明 ，MDA5-DM 的季节性和地域性分布表明，病毒感染是一个潜在的诱发因素。
- MDA5-DM 的病理机制非常复杂，T 细胞、B 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞都可能在其中扮演重要角色。
- 正确评估 MDA5-DM 患者需要了解临床特征的多样性，多项研究表明，MDA5-DM 可分为不同的临床亚型。
- 目前已发现并在临床实践中使用了多种可预测疾病活动性和严 重程度的生物标志物，包括抗 MDA5 抗体、铁蛋白和 KL-6。
- 由于缺乏针对 MDA5-DM 的随机对照试验，目前的治疗方法只能依靠经验证据；因此，需要新的治疗方法来改善 MDA5-DM 患者的预后。
导言
抗黑色素瘤分化相关蛋白 5 (MDA5) 抗体阳性皮肌炎 (MDA5-DM) 是皮肌炎的一种独特亚型，其特征是自身抗原 MDA5 的血清反应性、 皮肤溃疡、快速进展性间质性肺病 (RP-ILD) 以及较少或没有肌肉 受累。虽然 MDA5-DM 的确切发病率尚不清楚，但据报道，约有 1%-30% 的特发性炎症性肌病 (IIM) 患者体内存在抗 MDA5 抗体。
在 2005 年发现抗 MDA5 抗体之前，皮肌炎的一 个亚群被称为临床肌病性皮肌炎 (CADM)。被广泛认为是皮肌炎的一个亚群，其特点是临床上没有肌肉受累。自从发现抗 MDA5 抗体以来以来，人们越来越清楚地认识到，CADM 患者主要由抗 MDA5 抗体阳性的皮肌炎患者组成，这突出表明 MDA5-DM 是皮肌炎的一个重要亚型。
尽管 MDA5-DM 的病因尚不清楚，但病毒感染被认为是该病的潜在诱因，流行病学证据也证明了这一点，这些证据表明 MDA5-DM 具有季节性和地域性分布。此外，MDA5-DM 的发病与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染或接种之间的时间关系密切。加上 MDA5-DM 相关 RP-ILD 与 2019 年 冠状病毒病 (COVID-19) 肺损伤之间的相似性，进一步为推测病因提供了依据。进一步提供了 MDA5-DM 与病毒感染之间的推测病原学联系。
MDA5-DM 患者易受感染，尤其是病毒和真菌感染， 对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应差，死亡率高。因此，MDA5-DM 是目前临床上最难治疗的疾病之一。本综述在全面介绍成人 MDA5-DM 的发病机制、临床特征、诊断评估、治疗和预后。
临床表现
MDA5-DM 是一种全身性疾病，临床表现具有很强的异质性，可累及全身多个器官，主要是皮肤和粘膜、肺、心脏、关节和肌肉。
皮肤黏膜特征
皮肤溃疡。皮肤溃疡是 MDA5‐DM 最典型的表现，在其他类型的皮肌炎中不太常见；然而，这种表型的发生率在不同研究中有所不同。在一项大型中国队列研究中，大约三分之一的 MDA5‐DM 患者出现皮肤溃疡。皮肤溃疡通常出现在特定部位，例如手指近端指间关节或掌指关节 (图 1a)、肘部、肩部 (图 1b)、膝盖、脚踝、指腹 (图 1c) 和指甲褶皱处的 Gottron 征，但也可能出现在胸部、背部、 手臂和臀部或喉咙和食道 14。通常情况下，皮肤溃疡很深，呈穿孔状 (图 1d)，疼痛，并且通常对常规 糖皮质激素加免疫抑制剂疗法反应不佳；因此，大多数患者需要长期治疗才能达到部分或完全缓 解。皮肤溃疡被认为是 MDA5‐DM 患者 ILD 发展的最强预测因素。
掌侧丘疹。丘疹是 MDA5‐DM 的另一个皮肤特征，通常位于掌侧表面，尤其是掌指 关节和近端指间关节。这些掌侧丘疹可作为溃疡并发症出现，且经常伴有疼痛。
脱发。非瘢痕性脱发是 MDA5‐DM 的常见特征，通常表现在疾病的活动期 (图 1e)，并在疾病缓解后消退。脱发在系统性红斑狼疮中也很常见， 因此 MDA5‐DM 和脱发患者偶尔会被误诊，这凸显了识别有助于鉴别诊断 的临床和免疫学特征的重要性。
钙化。虽然钙化症主要见于抗核基质蛋白 2 (NXP2) 抗体阳性的皮肌炎患者，但 MDA5-DM 患者也可能出现钙化症（图 1f）。但钙化也可发生在 MDA5-DM 患者中（图 1f），不同队列研究的发病率各不相同。据报道，指尖溃疡和病程长是 MDA5-DM 患者发生钙化的风险因素。
其他皮肤表现。MDA5 ‐DM 患者也可能出现其他皮肌炎血清型的典型临床特征，包括技工手、Gottron 征、向紫色征、披肩征、V 征、枪套征、伴有表皮点 状出血的甲周红斑、脂膜炎和雷诺现象。此外，据报道 MDA5‐DM 患者还 会出现银屑病样皮疹等罕见表现。
肺部受累
间质性肺病。ILD 是 MDA5‐DM 最常见和最明显的临床特征之一，患病率约 为 40‐100%。MDA5 ‐DM 相关的 RP‐ILD 对目前可用的治疗方案反应不佳，是 MDA5‐DM 患者死亡的主要原因。然而，不同队列中 RP‐ILD 的发病率差异很大，并且明显高于东亚人群中 RP‐ILD 发病率高于白种人。一项 2023 年的中国大型队列研究 报告显示，54% 的 MDA5‐DM 患者患有 RP‐ILD。一项主要针对东亚人群的荟萃分析 研究 (包括 8 项日本研究、3 项中国研究、 1 项韩国研究和 1 项美国研究) 表明，MDA5‐DM 患者患 RP‐ILD 的风险比抗 MDA5 抗体阴性皮肌炎患者高 20 倍。
在 MDA5‐DM 患者中，ILD 的形态和病理模式可通过高分辨率计算机断层 扫描 (HRCT) 检测出来，并且通常包括机化性肺炎，这在疾病早期通常表现为胸膜下实变 (图 2a)，非特异性间质性肺炎和非特异性间 质性肺炎‐机化性肺炎重叠，而普通型间质性肺炎很少见 30。值得注意的是， HRCT 检测到的肺部外观的动态变化是 MDA5‐DM 中 RP‐ILD 的重要特征，通常 涉及从小叶周围和 / 或胸膜下实变快速进展为肺大面积实变 (图 2c、d)。
尽管高分辨率 CT 评估在阐明 ILD 模式中起着核心作用，但 ILD 模式 的诊断依赖于组织病理学检查；然而，由于肺活检的侵入性以及 MDA5‐DM 中 ILD 急性加重的可能性，尤 其是在严重病例中，执行该程序仍然是一个挑战。
此外，一些报告显示肺组织病理学发现与 HRCT 模式不一致 (图 2a 和 b)， 这可能是由于不同取样方法获得的肺组织样本量不同 31。组织病理学上， MDA5‐DM 相关的 RP‐ILD 通常以急性肺损伤特征 (例如弥漫性肺泡损伤) 和底层叠加的 ILD 模式为特征 (图 2e、f)。
自发性气胸。自发性气胸是多达 37% 的 MDA5-DM 患者会出现的一种并发症，主要发生在严重的 RP-ILD 病例中，被认为是一种不良的预后指标。据两项亚洲队列研究报告，MDA5-DM 和自发性气胸患者的 1 年死亡率分别为 53.3% 和 60% 。然而，其中一项研究报告称，抗 MDA5 抗体阴性的皮炎 - 耳炎和自发性气胸患者无死亡病例。因此，自发性气胸的发生可能反映了疾病的严重程度，而不是预后不良的独立风险因素。
心脏受累
据报道，MDA5‐DM 患者有各种心脏表现，包括心律失常、传导缺陷、心包炎和心肌病。尽管大多数 MDA5‐DM 患者没有心脏症状，但据报道，部分 MDA5‐DM 患者有严重的心脏受累，导致死亡。
因此，可能需要采取积极治疗，例如生物药物和常规免疫抑制剂联合治疗，来改善严重心脏受累患者的心脏功能 。
其他临床表现
MDA5‐DM 患者常出现手部和腕部小关节的关节疼痛或关节炎。肌肉受累通常不严重，相当一部分患者没有明显的肌肉受累或仅有轻微的肌肉症状。
自发性肌内出血是 MDA5‐DM 的一种罕见但严重的并发症，更可能发生在疾病的急性期。尽管声音嘶哑在 MDA5‐DM 患者中很常见，但严重的吞咽困难却很少见。 MDA5 ‐DM 患者罹患肿瘤的风险较低。
表 1 不同队列中发现的 MDA5-DM 临床表型
| 临床表型 | 在 MDA5-DM 中的频率 (%) | 主要特点 | 预后 |
|---|---|---|---|
| 皮肤风湿症状 | 55.4 | 皮疹和关节痛 | 良好 |
| 皮肤血管病变 | 26.3 | 严重的皮肤血管病变和肌炎；大多数患者为男性 | 中级 |
| RP-ILD | 18.3 | RP-ILD 发生率高 | 差 |
| 正常淋巴细胞 | 20.2 | 关节炎；血清中铁蛋白浓度正常；发病年龄较小 | 良好 |
| 轻度淋巴细胞减少症 | 49.6 | 典型皮肌炎皮疹；RP-ILD 发生率中等；血清铁蛋白浓度中度升高 | 中级 |
| 严重淋巴细胞减少症 | 30.2 | 皮肤溃疡；RP-ILD 发生率高 | 差 |
| 轻度 RP-ILD 风险 | 40.7 | 肺部表现轻微，皮疹和肌无力明显；血清中血沉、CRP、LDH、ALT 和 AST 浓度最低；病程最长 | 死亡率低 |
| 中度 RP-ILD 风险 | 27.2 | 中度肺部表现、关节炎和皮疹；血清中 ESR、LDH、ALT 和 AST 浓度适中 | 死亡率低 |
| 高 RP-ILD 风险 | 32.1 | 严重的肺部表现为关节炎、轻度皮疹和肌肉无力；血清中血沉、LDH、ALT 和 AST 水平最高；病程缩短 | 死亡率高 |
诊断
MDA5‐DM 是皮肌炎的一个亚型，目前尚无统一的诊断标准，临床诊断主要依据皮肌炎或 IIM 的分类标准和 MDA5 抗体的检测。
分类标准
根据广泛使用的 2017 年 EULAR–ACR IIM 分类标准，成人皮肌炎可分为典型皮肌炎和无肌病性皮肌炎两类 44。2018 年，欧洲神经肌肉中心将皮肌炎分为肌炎特异性抗体定义的亚类 5 ，其中包括以 Gottron 体征和向天芥菜体征以及抗 MDA5 抗体阳性为特征的 MDA5‐DM 。然而，一部分抗 MDA5 抗 体阳性患者并没有出现典型的皮肌炎皮肤表现 (包括 Gottron 体征和向天芥菜体征) 或肌肉受累，但 有明显的肺部受累而原因不明；这些患者在临床实践中通常也被诊断为 MDA5‐DM。因此，患者目前 不符合任何现有的 IIM 或皮肌炎分类标准，这凸显了及时更新标准的必要性。
抗 MDA5 抗体测量
准确检测抗 MDA5 抗体对于诊断 MDA5‐DM 至关重要。抗 MDA5 抗体于 2005 年首次被描述为自 身抗体，可通过放射性标记免疫沉淀识别 140 kDa 自身抗原 3 ; 后来发现该抗原是 MDA5 (参考文献 46)。目前，免疫沉淀通常被认为是抗 MDA5 抗体检测的参考方法或金标准；然而，这种检测方 法仅在临床研究实验室中可用，不用于常规临床用途。一般来说 ，线印迹法和酶联免疫吸附法 (ELISA) 试剂盒，但可能导致假阳性和假阴性结果。在临床实践和研究中应慎重考这一点。然而，第 256 届 ENMC 国际研讨会 重点讨论了肌炎特异性和肌炎相关自身抗体，包括抗 MDA5 抗体。来自美国的数据显示，免疫沉淀、线印迹和 ELISA 等三 种检测方法在抗 MDA5 抗体检测方面的一致性令人满意。48. 需要 进一步开展大规模研究，以评估这些抗 MDA5 抗体商业检测方 法的诊断性能。
临床表型和预后
MDA5-DM 是预后最差的皮肌炎亚型。然而，MDA5-DM 患者的预后也存在差异。因此，准确识别患者亚型并预测其预后对于改 善患者预后至关重要。
疾病异质性和临床表型
要对 MDA5-DM 患者进行正确评估，就必须了解其多样化的临 床特征和多变的临床过程。一些研究试图利用统计聚类方法将 MDA5-DM 患者分为具有不同临床特征的亚组 13 (表 1)。在 法国的一项队列研究中 49 中，MDA5-DM 患者被分为三个亚组：第一组包括关节痛或关节炎患者，RP-ILD 发生率较低，预后最好；第二组包括严重皮肤血管扩张和肌无力患者，RP-ILD 病例 相对较少，预后中等；而第三组包括出现机械手和 RP-ILD 的患 者，死亡率最高。同样，在一项针对中国 MDA5-DM 患者的大型 队列研究中，患者被分为三个亚组。13 根据外周淋巴细胞计数将 患者分为三个亚组。淋巴细胞正常亚组主要由发病年龄较小、 关节炎较多且预后最好的患者组成。轻度淋巴细胞减少 (淋巴细胞计数≥550 和 < 1,100 cells/μl) 亚组表现为典型的皮肌炎 皮疹，RP-ILD 发生率中等；而重度淋巴细胞减少 (淋巴细胞计数 <550 cells/μl) 亚组表现为皮肤溃疡，RP-ILD 发生率高，预后差。 总之，外周淋巴细胞计数似乎是临床实践中定义疾病表型和预测 MDA5-DM 预后的一种简单实用的方法；然而，这种分类方法还 需要在多中心研究中进一步验证。还需要进一步的研究来确定 临床上不同表型的意义，包括这些表型是否代表独立的病因。
生物标志物
生物标志物在监测疾病活动和预后诊断方面发挥着重要作用；然而，MDA5-DM 的临床异质性和复杂的发病机制使得单一生物 标志物难以准确反映疾病状态。此外，没有一种单一的生物标 志物对 MDA5-DM 具有理想的敏感性和特异性 (表 2)。因此， 在监测 MDA5-DM 时，结合使用反映疾病不同方面的生物标志物 可能会更加准确。Omics 方法、包括基因组学、表观遗传学、转录组学和蛋白质组学，正开始被用来探索 IIM 的疾病生物标志物 (如其他地方的综述)。值得注意的是，2023 年的一项蛋白质组学研究发现，血浆角蛋白 19 (KRT19) 是 MDA5-DM 的潜在生物标志物。
表 2 用于监测 MDA5-DM 疾病的生物标记物
| 生物标志物 | 疾病活动 | 疾病严重程度或预后 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 抗 MDA5 抗体 | + | + | 血清抗 MDA5 抗体滴度与疾病活动呈正相关。抗体滴度升高预示疾病复发。基 54-58 线抗体滴度高与预后不良有关 |
| 中性粒细胞与淋巴细胞比率 | NI | + | 中性粒细胞与淋巴细胞比率与预后不良有关 |
| 外周淋巴细胞计数 | NI | + | 严重淋巴细胞减少症与高死亡率密切相关，而基线外周淋巴细胞数量正常则预示着较好的预后 |
| 外周 NK 细胞计数 | + | + | 外周 NK 细胞数量与疾病活动有关。NK 细胞数量减少预示着预后不良 |
| 铁蛋白 | + | + | 血清中铁蛋白浓度的增加与疾病的活动性和严重程度有关 |
| KL-6 (涎液化糖链抗原 - 6) | + | + | 血清中 KL-6 浓度持续偏高可预测 ILD 的发展。KL-6 浓度与疾病活动相关。基线 KL-6 浓度升高是 MDA5-DM 死亡率的一个独立风险因素 |
| 新蝶呤 | + | + | 血清中新蝶呤的浓度与疾病活动相关。基线血清浓度高是预后不良的独立风险因素 |
| 可溶性 CD206 | NI | + | 在皮肌炎患者中，急性 ILD 患者血清中可溶性 CD206 的浓度高于慢性 ILD 患者。可溶性 CD206 水平高的患者存活率降低 |
| CHI3L1 (血清壳多糖酶 3 样蛋白 1) | + | + | 血清 CHI3L1 浓度与疾病活动相关。血清中 CHI3L1 浓 度 的 升高与较差的预后独立相关 |
| Galectin-9 (半乳糖凝集素 - 9) | + | + | 在横断面研究和纵向研究中，血清 galectin-9 浓度与 RP-ILD 严重程度相关，并 68 与 MDA5-DM 患者的疾病活动相关 |
| IL-6 (白细胞介素 - 6) | NI | + | RP-ILD 患者的血清 IL-6 浓度高于非 RP-ILD 患者。血清 IL-6 水平≥9 pg/ml 的 |
| IL-15 (白细胞介素 15) | NI | + | 血清和 BALF 中的 IL-15 浓度在患有以下疾病的患者中都较高与无 RP-ILD 的患者相比，RP-ILD 患者的血清中 IL-15 浓度更高。血清中 IL-15 的基线浓度与预后不良有关 |
注：BALF: 支气管肺泡灌洗液；CHI3L1: 几丁质酶 - 3 样蛋白 1;KL:Krebs von den Lungen;MDA5: 黑素瘤分化相关蛋白 5;MDA5-DM: 抗 MDA5 抗体阳性皮肌炎；NI: 未调查；NK: 自然杀伤 因子；RP-ILD: 快速进展性间质性肺病。
抗 MDA5 抗体。先前的研究表明，抗 MDA5 抗体的血清水平与 MDA5-DM 的疾病活动呈正相关。54–56. 例如，通过酶联免疫吸附法测定，疾病缓解与抗 MDA5 抗体滴度下降有关，有些患者的抗体甚至下降到检测不到的水平；此外，有报道称抗 MDA5 抗体水平升高可预测疾病复发……。通过 ELISA 检测的抗 MDA5 抗体滴度也已成为一个潜在的重要预后指标在一小群 MDA5-DM 和 RP-ILD 患者中，治疗前抗 MDA5 抗体水平在对治疗有反应且存活的患者中低于对治疗无反应且死亡的患者。耐人寻味的是，研究表明抗 MDA5 免疫球蛋白 G (IgG) 亚型与疾病预后的关系不同，IgG1 水平升高是 MDA5-DM 患者预后不良的独立风险因素。
外周淋巴细胞。外周血细胞计数的简单指标已被证明与 MDA5‐DM 患者的预后有 关。例如，中性粒细胞与淋巴细胞的比率已成为预后指标，而中性粒细胞与淋巴细 胞的比率与死亡风险增加有关 60,61。
中性粒细胞与淋巴细胞比率偏高主要是由于绝对外周淋巴细胞数量减少所致。事实上，外周淋巴细 胞数量也被认为是预后的重要预测因素，严重淋巴细胞减少与高死亡率密切相关，而基线外周淋巴 细胞数量正常则预后较好 13。进一步详细的淋巴细胞亚群分析显示，外周 CD3+ T 细胞 (CD4 + 和 CD8+ T 细胞) 数量和自然杀伤 (NK) 细胞数量显著减少也与疾病活动性和不良预后有关。
铁蛋白和其他巨噬细胞活化标志物。巨噬细胞活化的生物标志物与 MDA5‐DM 的疾病活动性和严重 程度相关。在这些生物标志物中，血清铁蛋白浓度已受到大量研究，各种研究提出了预测 MDA5‐DM 结果的铁蛋白不同阈值。虽然尚未建立统一的阈值，但血清铁蛋白水平升高一 直与疾病严重程度增加和预后不良有关。与 MDA5‐DM 的疾病活动性和预后不良相关的巨噬细胞活 化的其他生物标志物包括血清几丁质酶‐3 样蛋白 1 (CHI3L1; 也称为 YKL‐40、可 溶性 CD206、半乳糖凝集素‐9 和新蝶呤浓度升高。
KL‐6。肺泡 II 型细胞主要表达一种糖蛋白，是肺损伤的标志。虽然 KL‐6 水平并非 MDA5‐DM 所特有，但升高的 KL‐6 水平与 MDA5‐DM 患者的 ILD 严重程度增加有关。在一项前瞻性研 究中，持续的高血清 KL‐6 浓度可预测多发性肌炎和皮肌炎患者 ILD 的发展；事实上，血清 KL‐6 水平与疾病活动相关并在疾病缓解期间降低。显著升高的 KL‐6 基线浓度被认为是 MDA5‐DM 患者死亡的独立风险因素。
细胞因子。尽管许多研究已提出细胞因子和趋化因子作为 MDA5‐DM 的生物标志物，但结果并 不一致，甚至相互矛盾。重要的是，作为 MDA5‐DM 的标志物，大多数细胞因子可能反映与疾病 严重程度 (尤其是 ILD) 的关联，而不是疾病特异性。例如，在一项对 12 名 CADM 患者 (包括 11 名 MDA5‐DM 患者) 的研究中， RP‐ILD 患者的血清 IL‐6 浓度高于无 RP‐ILD 患者，血清 IL‐6 浓度高 (≥9 pg/ml) 患者的生存率低于血清 IL‐6 浓度低 (<9 pg/ml) 的患者 74。此外，在 另一项研究中， RP‐ILD 患者的血清和支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中的 IL‐15 浓度明显高于 无 RP‐ILD 的患者。在对 MDA5‐DM 和 ILD 患者的回顾性分析中，接受免疫抑制治疗后幸存 的患者的血清 IL‐15 治疗前浓度低于对治疗无反应并死亡的患者。
预后
2022 年的一项系统综述显示，抗 MDA5 抗体是 IIM 相关 ILD 死亡 率的一个独立风险因素及荟萃分析。MDA5 ‐DM 患者在皮肌炎亚组中预后最差，尤其是在东亚人群中，RP‐ILD 引起的呼吸衰竭是死亡的主要原因。在一项中国大型队列研究中，MDA5‐DM 患者的 3 个月和 6 个月生存率分别为 82.8% 和 75.4%，而在同一研究组的长期生存分析中，5 年和 10 年生存率相当，约为 60%。大多数死亡发生在疾病的早期阶段，75% 发生在发病后 6 个月内，89% 发生在诊断后一年内。除了 RP‐ILD 之外，高龄、男性、淋巴细胞减少、高铁蛋白血症、C 反应蛋白、肌酸激酶和乳酸脱氢酶也是导致 MDA5‐DM25 死亡的风险因素。然而，由于这些研究主要在东亚进行，人口偏见可能掩盖了与其他人群相关的风险因素。
MDA5‐DM 的发病机制
尽管 MDA5‐DM 的病因仍大部分未知，但环境因素和遗传因素之间的相互作用与引发针对 MDA5 的自身免疫有关。多种免疫细胞，包括 B 细胞、T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和 NK 细胞，可能参与 MDA5‐DM 的病理生理学 (图 3)。
环境因素
根据该疾病的季节和地理分布，病毒感染被认为是 MDA5‐DM 的潜在诱因，如日本、中国和法国的流行病学研究表明。鉴于传染性呼吸道疾病是 IIM80 的潜在风险因素，这些研 究结果表明环境诱因，尤其是季节性和地理病毒感染，可能有助于 MDA5‐DM 的发展。
越来越多的证据表明 MDA5‐DM 与 SARS‐CoV‐2 感染之间存在联系，这进一步支持了 病毒感染是 MDA5‐DM 潜在诱因的假设。据报道，一些感染 COVID‐19 以及接种 SARS‐CoV‐2 疫苗的个体存在抗 MDA5 抗体和 MDA5‐DM 的临床症状。值得注意的是，MDA5‐DM 和 COVID‐19 有一些相似之处，包括 MDA5‐DM 相关的 RP‐ILD 与 COVID‐19 相关的肺损伤之间的相似性。尽管还需要更大规模的流行病学研究来证实病毒感染与 MDA5‐DM 发展之间的关联，但这些发现支持病毒感染是 MDA5‐DM 的潜在病因。
遗传因素
全球范围内的多项多中心研究都深入探讨了皮肌炎的遗传因素，一致认为主要组织相容性复合体 (MHC) 是与该疾病相关的主要遗传区域。尽管人类白细胞抗原 (HLA) 分析未发现经典 HLA 等位基因与 IIM 白人患者的 MDA5‐DM 之间存在关联，但已确定几种 HLA 等位基因 (主要位于 HLA‐DRB1) 是亚洲人群中抗 MDA5‐DM 发展的危险因素。这些研究表明 HLA‐DR 分子在免 疫原性 MDA5 表位呈递以及随后产生针对 MDA5 的自身抗体方面发挥着关键作用。
日本一项全基因组关联研究对 576 名 IIM 患者（包括 33 名 CADM 患者，其中部分患者抗 MDA5 抗体呈阳性）和 6270 名健康人发现，WDFY4 基因中的一个内含子单核苷酸多态性（rs7919656）与 CADM 之间存在显著关联。这种剪接变异与模式识别受体相互作用，增强了核因子卡巴 B（NF-κB）的激活，导致 MDA5 诱导的细胞凋亡增强。然而，在分析 21 名欧洲 CADM 患者的样本时，却没有发现这种关联，这表明该 SNP 与日本而非欧洲人群中的 CADM 有关。此外，随后一项来自中国的研究招募了 254 名 MDA5-DM 患者、53 名抗 MDA5 阴性皮肌炎患者、72 名抗合成酶综合征患者和 192 名健康人，结果发现 MDA5-DM 患者和健康人的 WDFY4 rs7919656 频率没有差异。相反，WDFY4 rs7919656 与 RP-ILD 的风险增加有关。要进一步阐明 MDA5-DM 的遗传基础，还需要进行大规模的全基因组关联研究和基于人群的比较研究。
MDA5-DM 的免疫发病机制。 抗黑色素瘤分化相关蛋白 5（MDA5）抗体阳性皮肌炎（MDA5-DM）的确切发病过程尚不清楚，但各种免疫细胞和炎症介质都与之有关。
例如，由 B 细胞产生的抗 MDA5 抗体是该疾病的主要特征，被认为是疾病的活性介质。在体外，这些抗体可诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成。反过来，NET 和 / 或其成分又会促进肺成纤维细胞的增殖，进而导致肺纤维化。自反应性 B 细胞还可能产生抗 MDA5 抗体以外的自身抗体，并刺激 IFNγ 的产生。
单核细胞的吞噬作用。此外，抗 MDA5 抗体和 MDA5 自身抗原的免疫复合物可能会激活浆细胞树突状细胞（pDCs），并增强 I 型干扰素的产生。事实上，I 型干扰素通路的过度激活与 MDA5-DM 的发病机制有关。I 型干扰素被认为会诱导肺血管内皮细胞产生 CX3CL1，随后促进 CX3CR1+ 细胞向肺部迁移。
各种 T 细胞亚群在 MDA5-DM 中扩增，包括 CD4 CXCR4++ T 细胞，它们可能迁移到肺部并产生致病作用。例如在体外，CD4 CXCR4++ T 细胞可促进肺成纤维细胞增殖。巨噬细胞的过度激活也发生在 MDA5-DM 中。在肺部，巨噬细胞可能会通过分泌半乳糖苷 - 9 等促炎介质来促进肺部炎症。在皮肤中，来自角质形成细胞的 IFN 被认为会刺激巨噬细胞产生高水平的 IP-10，这可能会导致 CXCR3+ T 细胞的招募和自反应性皮肤病变。
MDA5 自身抗原耐受性的突破
针对 MDA5 自身抗原的血清反应性是 MDA5-DM 最显著的血清逻辑特征；然而，抗 MDA5 抗体产生的基本机制在很大程度上仍然未知。抗原过度表达、突变和修饰、分子模拟和自身抗原暴露于隐藏的表位可能会导致自身免疫反应和自身抗体的产生。MDA5-DM 患者外周血单核细胞中 MDA5 mRNA 的表达上调。事实上，MDA5-DM 和特发性肺纤维化患者肺部的 MDA5 蛋白表达也上调。。因此，还需要进一步研究以明确 MDA5 自身抗原的过度表达是否会导致抗 MDA5 自身免疫。研究人员在致病性 SARS-CoV-2 穗状糖蛋白和人类蛋白质组中发现了共享的线性序列。虽然 SARS-CoV-2 和人类 MDA5 蛋白之间的序列同源性尚未见报道，但分子拟态在抗 MDA5 自身免疫中可能发挥的作用值得进一步研究。
研究人员证实，抗 MDA5 抗体可在体外直接诱导中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成。表明抗 MDA5 抗体参与了皮肌炎的发病机制，而不仅仅是旁观者。一项关于抗 MDA5 抗体和 MDA5 自身抗原形成的含 RNA 免疫复合物的机理作用的研究显示，免疫复合物可激活浆细胞树突状细胞，并以 RNA 依赖的方式在体外增强 IFNα 的产生。值得注意的是，肺部过量表达人 MDA5 蛋白的人 MDA5 转基因小鼠在使用抗 MDA5 多克隆抗体治疗后会出现严重的肺损伤。有趣的是，给野生型小鼠注射抗 MDA5 多克隆抗体不会诱发严重的肺损伤。这表明抗 MDA5 抗体与过表达的 MDA5 蛋白之间的相互作用在 MDA5-DM 的病理生理学中非常重要。此外，以摘要形式发表的初步研究结果表明，重组小鼠 MDA5 全蛋白和完全弗氏佐剂免疫诱导的 MDA5 自身免疫会引发急性肺损伤和炎症，导致小鼠发生纤维化 ILD。这些新出现的研究共同表明，抗 MDA5 抗体是 MDA5-DM 的发病机制之一。要验证抗 MDA5 抗体在 MDA5-DM 中的致病作用，还需要进一步的体内实验数据。
免疫失调
B 细胞。鉴于抗 MDA5 抗 体 的潜在致病作用，产生抗 MDA5 抗体的 B 细胞被认为在疾病中起着重要作用。在对 IIM 患者的一项分析 中，与抗合成酶抗体阳性患者相比，抗 MDA5 抗体阳性患者的外 周 CD19+ B 细胞比例较高。107. 同样，在对皮肌炎患者进行的亚组 分析中，与健康人相比，MDA5-DM 患者血清中的 B 细胞活化因子 (BAFF，B 细胞存活和成熟的一个重要因素) 高度增加，这提供了 一种可能的解释。108 这为 MDA5-DM 患者自反应性 B 细胞的扩增提 供了可能的解释。MDA5-DM 患者的自反应性 B 细胞也可能产生除抗 MDA5 抗体以外的具有致病作用的自身抗体；事实上，在一项研究 中，MDA5-DM 患者产生的 各种非针对 MDA5 的单克隆抗体能以单 核细胞依赖的方式刺激外周血细胞产生 IFNγ。
T 细胞。MDA5-DM 的一个关键特征是外周 T 细胞数量的减少。值得注意的是，在皮肌炎患者的 T 细胞中，外周 T 细胞中的视黄酸诱导基因 - I（RIG-I）表达与 T 细胞数量呈负相关；此外，RIG-I 过度表达可以诱导 T 细胞凋亡并在体外抑制 T 细胞增殖。这些发现表明，RIG-I 介导的凋亡是 MDA5-DM 中 T 细胞淋巴细胞减少的病理机制。
尽管 MDA5-DM 中 T 细胞总数减少，研究人员还注意到 MDA5-DM 中某些 T 细胞亚群的扩展与疾病严重程度相关。例如，在一项研究中，与无 ILD 的 IIM 患者和健康个体相比，IIM-ILD 患者的外周血和 BALF 中的 CD4+CXCR4+T 细胞比例增加；这一 CD4+CXCR4+T 细胞亚群与抗 MDA5 抗体的存在和无肌病性皮肌炎表型相关。进一步的体外研究表明，CD4+CXCR4+T 细胞在促进肺成纤维细胞增殖中具有 IL-21 依赖性作用。在对皮肌炎患者外周 T 细胞的单独分析中，与健康个体相比，表达 T 细胞免疫受体与 Ig 和 ITIM 域（TIGIT）和 CD226 的 CD4+T 细胞比例增加，特别是在那些患有 ILD 的患者中。TIGIT+CD226+CD4+T 细胞具有增强的效应功能，可以通过阻断 CD226 来抑制。尽管研究发现 MDA5-DM 和其他肌炎血清型之间在 TIGIT+CD226+CD4+T 细胞数量上没有显著差异，但进一步研究是必要的，以探索这种 T 细胞亚群在 MDA5-DM 相关 ILD 中的潜在作用。单细胞 RNA 测序分析揭示了 MDA5-DM 独特的适应性免疫景观，其特征是 I 型 IFN 信号传导的过度激活和异常的代谢重编程。这种分析确定了外周 CD8+T 细胞的一个亚群，其特征是高水平表达 IFN 刺激基因产物 15（ISG15），这代表了 MDA5-DM 中一个有前途的预后生物标志物。此外，肺组织的单细胞 RNA 测序强调了几种可能涉及 MDA5-DM 肺疾病病理生理的免疫细胞类型，包括 ISG+CD4+T 细胞、ISG+CD8+T 细胞和增殖的 CD8+T 细胞。
单核细胞和巨噬细胞。巨噬细胞活化标志物与疾病严重程度和患者预 后的关系表明，巨噬细胞活化在 MDA5-DM 的发病机制中发挥 作用。据报道，与健康人相比，MDA5-DM 患者血清中的 galectin-9 (一种 galectin 家族成员) 高度增高，并与 RP-ILD 的严 重程度相关。体外研究显示，在受到 galectin-9 刺激后，肺成 纤维细胞分泌的炎症介质 CCL2 明显增加。这表明单核 - 巨噬细 胞衍生的 galectin-9 可通过促进肺部炎症在 MDA5-DM 的免疫发 病机制中发挥作用。耐人寻味的是，对循环单核细胞进行的微 RNA-mRNA 关联综合研究揭示了 MDA-DM 中的抗病毒促炎网络 ，该网络主要由活化的单核细胞 - 巨噬细胞协调，并可能导致随 后的细胞因子风暴。
中性粒细胞和中性粒细胞胞外捕获器。有各种数据表明，多发性肌炎或 皮肌炎患者的中性粒细胞外捕获物 (NET) 形成与 ILD 相关联 115,116. 值得注意的是，与抗 MDA5 阴性的 IIM 患者相比，MDA5-DM 患者循环中的 NET 和低密度粒细胞 (被认为是中性粒细胞的一个 亚群) 水平特别高。有趣的是，MDA5-DM 患者的肺部也可 检测到 NETs。NET 成分可在体外促 进 肺成纤维细胞的增殖和 分化，腹腔注射 NET 可促进肌炎小鼠模型中 ILD 的发展。为了 更好地了解 MDA5-DM 相关 ILD 的病理生理学，并帮助发现新的治 疗靶点，有必要进行更深入的研究，以确定 MDA5-DM 中 NET 的 触发因 素 。
自然杀伤细胞。新兴数据表明 NK 细胞在 MDA5-DM 病理生理学中起作用。特别是，一项 2022 年的研究发现，与其他 IIM 血清型患者和健康个体相比，MDA5-DM 患者的外周 NK 细胞数量减少。研究人员在 MDA5-DM 患者中鉴定出一个扩展的 CD39+CD56brightCD16dim NK 细胞亚群，这些患者的细胞因子产生和细胞毒性受损。进一步的研究是必要的，以阐明 CD39+CD56brightCD16dim NK 细胞在 MDA5-DM 患者对感染高度易感性中的潜在作用。
I 型干扰素。I 型干扰素信号通路的过度激活是各种皮肌炎血清型的一个 众所周知的特征，并不是 MDA5-DM 的独有特征。然而，I 型干扰素和各种 I 型干扰素诱导基因 (称为 I 型干扰素特征) 在血液 中过度表达。皮肤，肺部和肌肉，这很有意思，因为 MDA5-DM 主要是肌病或肌病低下。
对 MDA5-DM 患者皮肤的组织学分析表明，血管和组织成纤维细胞中存在血管炎症，MX1 (一种干扰素诱导蛋白) 的浓度 升高，并从表皮扩散到真皮深层。127. 在一项转录组特征分析研 究中，MDA5-DM 患者皮肤的转录组特征包括与免疫细胞激活和 浸润相关的基因表达，以及明显的 I 型干扰素特征。与健康人相比，MDA5-DM 患者皮肤中的 IFNκ 上调，这表明角质 形成细胞 (IFNκ 的主要来源) 和 IFNκ 与 MDA5-DM 的皮肤病理生理 学有关。与抗 MDA5 抗体阴性皮肌炎患者相比，MDA5-DM 患 者血清中 IFNγ 诱导的蛋白 10 (IP-10) 水平也较高，并与血清 IFNα2 浓度相关；据认为，巨噬细胞而非角质形成细胞是 IP-10 表 达升高的主要来源。事实上，在体外，单核细胞 在 I 型干扰素的刺激下会释放出更高水平的 IP-10。值得注意的是，CXCR3+ 淋巴细胞与皮肌炎患者皮肤中表达 IP-10 的上皮细胞 共定位。这表明 I 型干扰素 - IP-10 通过 CXCR3+ 细胞招募在 MDA5-DM 皮肤病理学中发挥作用。
I 型干扰素相关分子的表达与 ILD 进展和 / 或患者预后有关这表明 I 型干扰素在 MDA5-DM 患者肺部疾病中的作用。值得注 意的是，BAFF (一种 IFN 刺激基因) 的上调表达与 MDA5-DM 患 者体内 I 型干扰素浓度的增加相关。这将 IFNα 和 BAFF 与 MDA5-DM 中 ILD 的发展联系起来。99.CX3CL1 是一种 I 型干扰素 相关趋化因子，与抗 MDA5 抗体滴度相关。有趣的是，CX3CL1 可被肺血管内皮细胞中的 I 型干扰素诱导，并被认为可促进肺血 管内皮细胞的迁移。并被认为能促进 CX3CR1+ 非典型单核细 胞向 ILD 患者的肺部迁移，最终导致局部纤维化。因此，有 必要进一步研究 CX3CL1 在 MDA5-DM ILD 病理生理学中的潜在 作用。
其他细胞因子和促炎因子。研究人员使用了各种多重检测方法来测量 MDA5-DM 的细胞因子和炎 症 介质谱。这些分析发现，IL- 15 和 CCL22 是 MDA5-DM 中 RP-ILD 发展的预测标志物。IL-15 在 MDA5-DM 患者肺部的肺泡和支气管上皮细胞中高水平表达，并在 TNF 刺激 A549 细胞 (一种肺癌细胞系) 后被诱导。一些促炎介质 在 MDA5-DM 中表达和调控失调，包括基质金属蛋白酶 7 (参考文 献 136)、壳三糖苷酶、骨结合蛋白、胰岛素、胰岛素样蛋白、胰岛素样蛋白、胰岛素样蛋白、胰岛素样蛋白和胰岛素样蛋白。细胞角蛋白 19 片段细胞角蛋白 19 片段细胞角蛋白 19 片段、成纤维细胞生长因子 23 和原粒蛋白。表明细胞因子风暴可能是 MDA5-DM 的发病机制之一。
处理 MDA5-DM
MDA5-DM 缺乏随机对照试验（RCT），并且在不同患者群体中治疗反应和预后存在显著差异。因此，治疗策略应基于疾病严重程度、预后风险因素和疾病进展指标，例如对初始治疗的反应和共病的存在（见框 1）。
常规治疗
虽然没有针对 MDA5-DM 的建议或指南，但糖皮质激素通常被用作 MDA5-DM 的一线治疗。糖皮质激素的初始剂量通常取 决于疾病的严重程度。例如，疾病活动度高的患者通常使用相当于 1-2 毫克 / 千克 / 泼尼松的大剂量糖皮质激素，而疾病活动度低的患者则使用中等或小剂量 (≤相当于 0.5 毫克 / 千克 / 泼尼松) 糖皮质激素。然而，还没有循证研究明确不同初始糖 皮质激素剂量的益处。
糖皮质激素和免疫抑制剂的联合疗法通常用于有严重皮疹和 / 或 ILD 的 MDA5-DM 患者的初始治疗。143,144. 然而，还没有进行过 高质量的临 床 试 验 来确定哪种免疫抑制剂更有效。在过去的十 年中，糖皮质激素治疗联合钙神经蛋白抑制剂 (包括环孢素和 他克莫司) 在临床实践中被广泛用于治疗伴有 ILD 的 MDA5-DM 患者。一项随机、开放标签研究发现，在一小部分患者中， 环孢素和他克莫司的疗效没有差异。
一项多中心、前瞻性、开放标签的历史对照研究比较了初始治疗中高剂量糖皮质激素、静脉环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂（称为三重联合疗法）与阶梯式治疗方案（在历史对照队列中），后者包括初始治疗中高剂量糖皮质激素，根据临床状态逐渐加入钙调磷酸酶抑制剂和静脉环磷酰胺。接受三重联合疗法的 29 名患者在 6 个月和 12 个月的生存率高于接受阶梯式治疗的 15 名患者。然而，机会性感染巨细胞病毒（CMV）在三重联合治疗组中更常见（85%）而在阶梯式治疗组中较少（33%）。另一项回顾性研究发现，三重联合疗法改善了 MDA5-DM 患者的肺功能，但增加了 CMV 再激活的风险。
一项研究证实，静脉注射免疫球蛋白疗法是治疗难治性皮 肌炎的有效方法。149 这表明静脉注射免疫球蛋白疗法对 MDA5- DM 也是有益的。在一项针对 MDA5-DM 相关 RP-ILD 患者的回顾 性研究中，接受静脉注射免疫球蛋白治疗的患者的 6 个月死亡率低于未接受静脉注射免疫球蛋白治疗的患者。
生物和靶向治疗
多年来，利妥昔单抗一直被用于治疗难治性皮肌炎。151 然而，研究 MDA5-DM 疗效的 RCT 还很缺乏。在一项针对 4 名抗 MDA5 相关 RP-ILD 患者的研究中，这些患者接受了大剂量利妥昔单抗（第 0 天和第 14 天各 1,000 毫克或每周 500 毫克，共 4 周）以及糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。152. 此外，两个队列的研究表明，小剂量利妥昔单抗（每周 100 毫克，共 4 周）可改善一小部分 MDA5-DM 患者的难治性皮疹和肺功能。153,154 在常规治疗失败后，小部分 MDA5-DM 患者的难治性皮疹和肺功能得到了改善。这些研究结果表明，对于严重的难治性 MDA5-DM 病例，利妥昔单抗可作为一种替代治疗方法。
JAK 抑制剂也被用于 MDA5-DM 的治疗。一组 5 名 MDA5-DM 和重度 RP-ILD 患者在三联疗法失败后接受了托法替尼治疗，1 年后 3 人存活，2 人死亡。与此同时，5 名患者中均出现了 CMV 再激活，而且大多数患者都经历了细菌、带状疱疹和真菌的多重感染。155. 随后，大量病例和系列病例报道了托法替尼治疗难治性和复发性 MDA5-DM。例如，在一项针对 MDA5-DM 患者的托法替尼单臂前瞻性研究中，托法替尼组患者的存活率（100% 对 78%）高于历史对照组。161. 在另一项开放标签小样本研究中，14 名新发 MDA5-DM 患者中，有 10 人在接受糖皮质激素和托法替尼联合治疗 6 个月后，临床症状有轻微至明显改善，但仍有 4 名患者死亡。最后，在一项关于 MDA5-DM 相关 ILD 患者接受托法替尼与他克莫司治疗的回顾性研究中，托法替尼组 6 个月和 12 个月的存活率均高于他克莫司组。在一项小样本研究中，其他 Janus 激酶（JAK）抑制剂，包括 ruxolitinib 和 baricitinib，也被证明对幼年 MDA5-DM 患者的严重皮疹有效。其他靶向治疗方法，如使用 basiliximab 靶向可溶性 IL-2R、使用 tocilizumab 靶向 IL-6、使用 daratumumab 靶向 CD38，在各种病例研究中已被报道可成功改善 MDA5-DM 患者的肺功能、HRCT 评分和预后。
血浆置换和血液灌流治疗
在几项病例研究中，多粘菌素 B - 固定化纤维柱血液灌流疗法与血浆置换相结合，成功治疗了对积极治疗无效的 MDA5-DM 和严重 RP-ILD 患者，同时降低了患者的血清抗 MDA5 抗体滴度。随后的研究表明，血浆置换可提高严重 MDA5-DM 相关 RP-ILD 患者的生存率。然而，一项大型欧洲队列研究发现，血浆置换疗法与重度 MDA5-DM 患者的良好预后之间没有关联。因此，应在进一步的研究中评估血浆置换疗法对重度 MDA5-DM 患者的益处。
预防和治疗感染
感染是一种公认的 MDA5-DM 并发症，肺部是感染的主要目标。大约 50% 的患者在病程中会并发感染。大多数感染发生在确诊后 3 个月内。这些感染由一系列细菌、病毒和真菌引起，其中真菌感染是 MDA5-DM 最主要的并发症。随着元基因组下一代测序和实时聚合酶链反应等新技术的应用，检测病原体的灵敏度有所提高。例如，对 MDA5-DM 患者的 BALF 分析表明，多达 48% 的患者患有真菌感染的肺_孢子_虫病（PJP）。重要的是，PJP 与较高的 6 个月死亡率有关已确定的 PJP 独立风险因素包括发热、乳酸脱氢酶水平升高、外周淋巴细胞减少症和积极的糖皮质激素与免疫抑制治疗，而三甲氧苄啶 - 磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）预防则是一个独立的保护因素。病毒感染，尤其是 Epstein-Barr 病毒和 CMV 感染，也经常发生在 MDA5-DM 患者中。因此，及时发现感染和及时治疗是改善患者预后的重要方法。此外，预防性 TMP-SMZ 治疗可能有利于改善患者的预后，一项对中国队列的分析表明，预防性 TMP-SMZ 治疗与 MDA5-DM 患者较低的 PJP 发生率和较低的死亡率相关。
其他治疗
一些证据表明，抗纤维化疗法可能对 MDA5-DM 相关的 ILD 有益。例如，一项多中心 III 期临床试验显示，使用宁替达尼进行抗纤维化治疗可改善结缔组织病相关 ILD 患者的肺功能测试。179 表明这种方法对 MDA5-DM 相关 ILD 患者也有帮助。其他非随机观察性研究表明，吡非尼酮和宁替达尼可使 MDA5-DM 相关 ILD 患者获益。然而，要明确抗纤维化治疗对 MDA5-DM 相关 ILD 的疗效和安全性，还需要进行大规模的 RCT 试验。
评估严重抗 MDA5 相关 ILD 患者肺移植存活率的研究数量有限。加拿大的一项研究对 MDA5-DM 患者的临床特征和治疗进行了评估。
在其他积极疗法失败后接受肺移植手术的患者存活了下来，而其余 5 名未接受肺移植手术的患者死亡。其他病例报告也记录了严重 MDA5-DM 和危及生命的 RP-ILD182-184 患者肺移植的成功结果。
未来展望
MDA5-DM 的临床情况正变得越来越明确，在确定疾病生物标志物和开发基于风险的预测模型方面取得了一些实质性进展。然而，MDA5-DM 的致病机制仍未完全明了。利用动物模型进行的机制研究有可能在未来为 MDA5-DM 的发病机制提供突破性的见解。MDA5-DM 的治疗也仍然是一项挑战。根据有关 MDA5-DM 发病机制的新数据以及其他严重结缔组织疾病治疗策略的成功经验，有希望的治疗途径包括靶向 IFN 通路和 / 或 NET 形成、干细胞移植和嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法。未来需要进行高质量的研究，以确定 MDA5-DM 患者的最佳治疗方法。
结论
MDA5-DM 是皮肌炎的一个独特亚型，其特点是皮肤和肺部受累明显。临床和病理研究都取得了进展，揭示了疾病的异质性，这反过来又促进了将 MDA5-DM 划分为具有不同表型和预后的亚组。此外，还发现了许多生物标志物，可用于监测疾病的活动性和严重程度。然而，目前还没有任何一项研究成功地确定了 MDA5-DM 的治疗方法，临床实践中目前使用的所有治疗方法都只有经验证据。因此，要填补 MDA5-DM 临床治疗的这一空白，迫切需要探索新的治疗策略。